Infertilità e gravidanza

Gametogenesi

Un funzionamento appropriato del meccanismo che rilascia H2S è essenziale per la maturazione dei gameti sia maschili che femminili e per lo sviluppo dell’embrione.

Gli estrogeni sono un forte induttore del principale enzima generatore di H2S, CSE. Questo è stato proposto come una ragione per la relativa resistenza delle donne fertili ai danni cardiovascolari, tuttavia la funzione principale di questa regolazione è legata alla gametogenesi femminile. Esperimenti di maturazione in vitro con ovociti suini hanno dimostrato che una caduta di H2S caratterizza l’inizio dell’invecchiamento degli ovociti e che l’applicazione di donatori di H2S previene questo invecchiamento. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’effetto antietà è mediato dalla capacità dello H2S di modulare i canali KATP e Ca. In altri esperimenti è stato dimostrato che l’applicazione di donatori di H2S ha innescato e migliorato la maturazione degli ovociti suini in vitro. Più recentemente, è stato dimostrato che il sistema generatore di H2S gioca un ruolo importante nella propagazione della cascata pre-ovulatoria e nella rottura del follicolo all’ovulazione.

Referenze

Krejcova et al. Hydrogen Sulfide Donor Protects Porcine Oocytes against Aging and Improves the Developmental Potential of Aged Porcine Oocytes. PLoS One 2015; 10(1): e0116964. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0116964

Nevoral J et al. Involvement of K+ATP and Ca2+ channels in hydrogen sulfide-suppressed ageing of porcine oocytes. Biol Res 2018; 51: 38. https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-97602018000100401

Nevoral J et al. Dual Effects of Hydrogen Sulfide Donor on Meiosis and Cumulus Expansion of Porcine Cumulus-Oocyte Complexes. PLoS One 2014; 9(7): e99613. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099613

Nevoral j et al. Endogenously produced hydrogen sulfide is involved in porcine oocyte maturation in vitro. Nitric Oxide Volume 51, 1 December 2015, Pages 24-35. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1089860315300215

Estienne a et al. The endogenous hydrogen sulfide generating system regulates ovulation. Free Radic Biol Med 2019 Jul;138:43-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30930295/

Nei testicoli, la CSE che produce H2S è localizzata nelle cellule di Sertoli e nelle cellule germinali immature, mentre la CBS è espressa nelle cellule di Leydig, nelle cellule di Sertoli e nelle cellule germinali. È abbastanza chiaro che H2S, in cooperazione con NO e CO, è un regolatore primario della funzione testicolare e spermatica, sebbene i meccanismi specifici rimangano sfuggenti. È stato riscontrato che sia i pazienti subfertili che quelli infertili, in particolare i pazienti astenospermici, mostravano una diminuzione della concentrazione di H2S nel plasma seminale e una diminuzione dell’espressione degli enzimi generatori di H2S. La somministrazione di donatori di H2S a uomini oligoastenospermici ha determinato un significativo miglioramento del numero di spermatozoi e della motilità.

Lo H2S è anche coinvolto nella resistenza dei testicoli allo shock termico, che è coinvolto nei danni da varicocele. L’esposizione al calore testicolare nei topi ha causato una diminuzione della produzione endogena di H2S. Inoltre, l’applicazione di un donatore di H2S a cellule germinali testicolari esposte a stress termico ha abrogato la risposta apoptotica e migliorato la bioenergetica mitocondriale. Ciò è stato ulteriormente confermato da un modello di ratto varicocele in cui la somministrazione di un donatore di H2S ha prevenuto in larga misura i danni ai testicoli.

È noto che il plasma seminale umano trasporta linfociti, incluso il tipo Treg. Questi Tregs, possibilmente specifici per antigeni di spermatozoi, passano alle donne al momento del coito e dovrebbero contribuire alla generazione di tolleranza immunitaria al feto, contribuendo così all’impianto, e successivamente dovrebbero espandersi durante la gravidanza per sostenere nel tempo tale tolleranza immunitaria. Lo H2S è un forte induttore della differenziazione Treg e la sua funzione nei testicoli probabilmente coinvolge questa impronta immunotollerante. Di conseguenza, un’attività H2S difettosa può essere coinvolta nei casi di infertilità di coppia da fallimento dell’impianto o aborto precoce.

Referenze

Krejcova et al. Hydrogen Sulfide Donor Protects Porcine Oocytes against Aging and Improves the Developmental Potential of Aged Porcine Oocytes. PLoS One 2015; 10(1): e0116964. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0116964

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Gravidanza

Il rilascio di H2S è di fondamentale importanza nell’instaurazione di una gravidanza. L’embrione infatti espone gli antigeni paterni e può essere riconosciuto e attaccato dal sistema immunitario. Per evitare ciò e per consentire l’impianto dell’embrione, l’utero diventa immuno-tollerante perché colonizzato da globuli bianchi specializzati chiamati linfociti T regolatori (Treg). La critica differenziazione dei linfociti nel tipo Treg è infatti indotta dal rilascio di H2S. Pertanto, è stato ipotizzato che il fallimento del sistema H2S in donne fertili possa essere responsabile di ripetuti fallimenti dell’impianto.

Oltre a immuno-tollerare l’embrione / feto, la placenta ha il compito di nutrire l’embrione. Questo richiede un abbondantissimo flusso di sangue attraverso la placenta. Ciò è possibile grazie a una massiccia e rapida proliferazione dei vasi sanguigni placentari e qualsiasi deficit di afflusso di sangue è noto per provocare la perdita della gravidanza, cosa che può accadere in tutte le fasi di sviluppo della gravidanza. Nella gravidanza umana naturale l’aumento del flusso sanguigno dell’arteria uterina è sostenuto del rilascio di H2S, a sua volta stimolato dal VEGF che induce una maggiore espressione di CBS nell’endotelio. Nell’arteria uterina è stato dimostrato che sia l’espressione di CBS che il rilascio di H2S sono aumentati nella fase proliferativa delle donne non gravide e nelle donne in gravidanza rispetto alla fase secretoria delle donne non gravide, il che conferma fortemente un ruolo di H2S nell’emodinamica uterina. Pertanto, è necessario un adeguato rilascio di di H2S sia per l’immunotolleranza al momento dell’impianto che per un corretto sviluppo della vascolarizzazione uterina e placentare che consenta il mantenimento della gravidanza e lo sviluppo del feto.

Lo di H2S mantiene la sua funzione di supporto alla gravidanza fino alla sua conclusione e al momento del travaglio la caduta dello di H2S esercita un ruolo permissivo. Di conseguenza, una caduta precoce inappropriata di di H2S può contribuire a un parto pretermine e un trattamento di supporto può prevenirlo.

Referenze

Yang R et a. Hydrogen Sulfide Promotes Tet1- and Tet2-Mediated Foxp3 Demethylation to Drive Regulatory T Cell Differentiation and Maintain Immune Homeostasis. Immunity 2015 Aug 18;43(2):251-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26275994/

Zhang H-H et al. Pregnancy Augments VEGF-Stimulated In Vitro Angiogenesis and Vasodilator (NO and H S) Production in Human Uterine Artery Endothelial Cells J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(7): 2382–2393. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5505189/

Sheibani L et al. Augmented H2S production via cystathionine-beta-synthase upregulation

plays a role in pregnancy-associated uterine vasodilation Biol Reprod 2017; 96(3): 664–672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5505189/

Sun Q et al. Reduced Expression of Hydrogen Sulfidee Generating Enzymes Down-Regulates 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase in Chorion during Term and Preterm Labor. Am J Pathol 2018; 188(1): 63-71. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944017306041

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